编者按：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗模式的不断进步为众多患者带来了新的希望。在2024年SIBCS大会上的“第四届3C高峰论坛——2025乳腺癌指南小红书修订前沿速写”环节，复旦大学附属肿瘤医院范蕾教授带来了“乳腺癌辅助治疗的进展和争议”的报告，从乳腺癌的三个主要分型出发，详细探讨了不同类型乳腺癌在辅助治疗方面的最新研究成果与存在的争议。本文特将讲课内容进行整理，以飨读者。
范蕾教授根据乳腺癌的分子分型，从Luminal亚型乳腺癌、三阴性乳腺癌（TNBC）、HER2阳性乳腺癌三个亚型分别介绍了当前辅助治疗的进展和争议。
PART/1
Luminal亚型乳腺癌的辅助治疗进展及争议
Luminal亚型乳腺癌占所有乳腺癌的60%～70%，内分泌治疗为主要治疗手段。临床实践中，会根据患者的治疗风险进行分层，化疗的降阶梯治疗以及不同类型药物的引入（如CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂），使得该亚型患者个体化治疗更加精准。
范蕾教授介绍道，monarchE研究和NATALEE研究是评估CDK4/6抑制剂在Luminal亚型乳腺癌辅助治疗中疗效的两项重要研究，但这两项研究在试验设计及研究结果上存在一定差异。monarchE研究纳入的是早期高危HR+/HER2-乳腺癌患者，包括腋窝淋巴结转移≥4枚或1-3枚腋窝阳性淋巴结且伴有高危因素（如组织学分级3级、肿瘤直径≥5cm或Ki-67≥20%）的患者。monarchE研究3年iDFS绝对值差值为4.8%，随着随访时间的延长，5年iDFS绝对值差值扩大至7.6%。
NATALEE研究则纳入了更多N0（无淋巴结转移）的患者，包括IIA期：全部的N1的患者和部分合并高危因素的N0患者（G3或G2伴以下高危因素之一：Ki67≥20%、基因检测为高风险）；IIB期（N0/N1）和所有的III期患者。但研究结果显示，瑞波西利在N0患者中也显示出了一定的疗效。随着NATALEE研究4年随访数据的公布，其绝对获益在全部人群中达到了4.9%，N0人群的获益更是扩大到了5.1%。
范蕾教授提到，尽管CDK4/6抑制剂在Luminal亚型乳腺癌患者辅助治疗中显示出了显著疗效，但其应用仍存在一些争议。
1、N0人群的治疗选择：NATALEE研究中仅入组了部分N0患者（约15%），而在真实世界中，Luminal亚型乳腺癌患者人群中N0患者占比高达60%～70%。因此，对于N0患者如何精准选择CDK4/6抑制剂治疗是一个重要问题。
2、内分泌治疗时长：随着CDK4/6抑制剂的加入，内分泌治疗的时长是否需要调整也是值得探讨的问题。对于相对风险偏低的患者，特别是N1人群，能否进一步缩短治疗时长？
3、CDK4/6抑制剂耐药后的治疗选择：如何定义CDK4/6抑制剂的耐药人群和时间？耐药后应如何选择后续治疗方案？
4、化疗降阶梯：对于绝经前中危患者，特别是21基因评分为16～25分的患者，化疗的获益程度仍存在争议。
PART/2
三阴性乳腺癌免疫治疗进展及争议
三阴性乳腺癌（TNBC）因其独特的临床特征和免疫原性，一直都是临床研究的热点。近年来，免疫治疗在TNBC领域取得了显著进展。KEYNOTE-522研究总生存数据的公布，为我们展示了新辅助到辅助免疫治疗地位的确立和进一步的人群优化。但三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗的多项临床研究中，患者临床获益和生存结果之间存在差异，仍需要具体分析免疫治疗的疗效。
KEYNOTE-522研究是一项评估新辅助帕博利珠单抗联合化疗序贯帕博利珠单抗单药辅助治疗早期TNBC的Ⅲ期研究。该研究于2024年ESMO大会上公布了中位随访5年的总生存数据，结果显示，新辅助免疫治疗显著提高了患者的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。特别是对于非病理学完全缓解（non-pCR）的人群，OS获益更为显著。
范蕾教授总结道，免疫治疗具有长生存获益的持久应答特点，其给患者带来的不是暴风骤雨式的疗效，而是绵绵细雨式的持续生存改善。因此，对于TNBC患者的免疫治疗，建议应将总生存纳入到统计学设计当中。未来免疫治疗的探索方向包括：
1、免疫药物使用时机：新辅助免疫治疗效果要优于晚期和早期辅助治疗，这是目前的共识。因此，把握好使用时机才能让患者有最大获益。
2、免疫药物的配伍：对于pCR人群，是否需要配伍其他新型药物，是未来探索的一个重要方向。
3、患者选择：挑选肿瘤负荷更高的患者进行免疫治疗，可能会带来更好的疗效。
范蕾教授表示，复旦大学附属肿瘤医院目前正在进行的COSMOS研究，入组了Ⅱ期～Ⅲ期的TNBC患者，探索免疫联合抗血管生成药物的治疗疗效，以期能在早期高危患者人群中带来新的治疗选择，期待更多数据结果的公布。
PART/3
HER2阳性乳腺癌的治疗进展
HER2阳性乳腺癌的治疗进展相对较少，但2024年也有两项研究为这一亚型患者的治疗提供了新的启示。
WSG-TP-II研究是一项探索HR阳性/HER2阳性乳腺癌降阶梯治疗的Ⅱ期研究。研究结果显示，无论是内分泌联合双靶还是化疗联合双靶，在4个周期（12周）的治疗后，患者都取得了非常优异的5年生存结果。这一结果提示我们，在逐步进行辅助强化治疗的时代，降阶治疗仍然具有非常重要的意义。期待COMPASS-HER2-pCR/RD、PHERGAIN-II等研究继续为我们提供更多降阶梯治疗的研究数据。
HERA研究对绝经前HR阳性/HER2阳性的三阳性乳腺癌患者进行了卵巢功能抑制（OFS）联合治疗的分析。在这项研究中，共分析了965例患者，其中501例患者（51.9%）只接受他莫昔芬治疗，464例患者（48.1%）接受含OFS的内分泌治疗（他莫昔芬[n=269，27.9%]或依西美坦[n=195，20.2%]）。结果显示，OFS+内分泌治疗优于单药内分泌治疗，同时OFS联合芳香化酶抑制剂（AI）疗效也优于OFS联合他莫昔芬（TAM）。这一结果再次提示我们，HR阳性/HER2阳性乳腺癌患者的内分泌治疗依然非常重要。
范蕾教授提到，HER2阳性乳腺癌患者治疗领域仍存在一些争议，如三阳性乳腺癌患者的降阶梯治疗、内分泌治疗选择等；随着ADC药物在乳腺癌患者中的逐步应用，期待其能否改变当前早期乳腺癌患者的治疗格局。
PART/4
争议与展望
尽管乳腺癌的辅助治疗取得了显著的进展，但仍存在一些争议和未解决的问题。例如，在Luminal亚型乳腺癌中，如何精准选择N0患者进行CDK4/6抑制剂治疗、内分泌治疗时长的调整、CDK4/6抑制剂耐药后的治疗选择等问题仍需进一步探讨。在三阴性乳腺癌中，免疫治疗的最佳时机、患者选择以及治疗方案的优化等问题也亟待解决。在HER2阳性乳腺癌治疗领域，三阳性乳腺癌患者的降阶梯治疗、内分泌治疗选择、ADC药物的应用等都是值得我们探索的。
未来，随着新型药物的不断涌现和临床研究的不断深入，我们期待能够为乳腺癌患者提供更加精准和有效的个体化治疗方案。同时，我们需要更加深入地探索乳腺癌的发病机制和生物学特性为患者提供更加精准和有效的治疗方案。
范蕾教授
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师，硕导
复旦大学肿瘤学博士，硕士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委委员
上海女医师协会乳腺专业委员会副主委
上海市医学会肿瘤靶分子分会青委副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会委员
上海市抗癌协会乳腺癌专委会青委委员
上海市医学会心身医学专委会委员
上海女医师协会科普委员会委员
哈佛大学医学院麻省总医院肿瘤中心Fellow
主持及参与国家级及上海市级基金多项
SCI收录论文30余篇，第一及通讯作者文章20余篇，收录于《柳叶刀肿瘤》《JAMA Oncol》等
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