2024年世界肺癌大会（WCLC）于当地时间9月7日~10日在美国圣地亚哥召开。WCLC汇聚了胸部肿瘤学领域的各路全球大咖，多项前沿研究成果的公布振奋人心。其中，胸膜间皮瘤（PM）治疗领域再次迎来重要进展。PEMMELA研究作为探索该疾病二线治疗方案的关键项目，继2022年WCLC首次披露初步数据后，2024 WCLC发布的队列2结果再度引起学界广泛关注。这一系列研究成果不仅为临床实践提供了新的思路，也为患者带来了更多治疗的希望。

 

 

作为首批探索胸膜间皮瘤患者在免疫治疗进展后免疫再挑战的研究之一，PEMMELA队列2旨在评估一线纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗进展后，应用帕博利珠单抗+仑伐替尼方案的疗效和安全性。

 

该研究纳入2022年11月至2024年3月期间组织学证实患胸膜间皮瘤、ECOG PS 0-1、mRECIST 1.1有可测量病灶、经一线纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗后出现疾病进展的患者，给予帕博利珠单抗（静脉注射200 mg，每三周一次）+仑伐替尼（口服20 mg，每日一次），治疗持续两年或直到出现不可接受的毒性或疾病进展。主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性、3个月和6个月的疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等。

 

图1 PEMMELA研究设计

 

截至2024年7月1日，20名患者接受了≥1个周期的治疗，9名患者仍在治疗中，11名患者由于疾病进展、不良反应等原因结束治疗。疗效方面，大多数患者达到疾病控制。经研究者评估，共有60%（95%CI:23.0-72.2%）的患者达到了主要研究终点，其中1名患者达到完全缓解（CR），11名患者达到部分缓解（PR）。经独立中心评估的ORR达到45%（95%CI:23-67%），有9名患者达到PR。

 

图2 PEMMELA队列2 ORR情况

 

在研究中位随访时间21个月时，患者的中位PFS为7.0个月（95%Cl:5.5-NA），截至15个月时所有患者均达到次要研究终点。

 

图3 PEMMELA队列2 PFS情况

 

本研究达到了主要研究终点，表明对于接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗后病情进展的胸膜间皮瘤患者，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗具有非常可观的临床活性。

 

 

安全性方面，治疗相关不良事件（TRAE）普遍存在，但大多数为1~2级，尚可控制。最常见的TRAE为乏力（75%）、发声困难（60%）和腹泻（45%）；共发生13例3~4级TRAE，在9例高血压不良事件中25%为3级，提示使用仑伐替尼期间患者的血压水平仍需积极管理。各有1例低钠血症、中性粒细胞计数下降和呼吸衰竭的4级TRAE发生，表明以上不良事件虽然罕见却严重，需要密切监测和及时干预。在6名患者中观察到9例次严重TRAE。45%的患者因毒性至少有1次未接受足够剂量的仑伐替尼治疗。值得关注的是，本研究中未发生5级事件，安全性可控。

 

图4 TRAE发生情况

 

 

目前，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗已成为PM的一线标准治疗，该方案相较于化疗可显著改善OS。然而，对于一线免疫治疗后进展的患者，目前尚无公认的标准二线治疗方案，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南对PM二线治疗的推荐相对有限：ESMO指南推荐在一线含铂化疗后考虑使用免疫检查点抑制剂，但对免疫治疗后进展的患者缺乏明确建议；NCCN指南建议在一线治疗后进展时考虑临床试验、化疗或免疫治疗，但同样缺乏针对免疫治疗后进展患者的具体推荐。在这种背景下，PEMMELA的研究结果为这一治疗空白领域提供了有价值的数据。此前2023年发表在Lancet上的PEMMELA数据显示[1]，帕博利珠单抗联合仑伐替尼在一线化疗后进展的PM患者中观察到的ORR为58%，中位PFS为5.6个月，中位OS为12.8个月。而对于一线免疫治疗后进展的PM患者，60%的ORR和7.0个月的mPFS明显优于历史数据中二线化疗或单药免疫治疗的效果[2]。

 

然而，该项研究样本量较小且为单臂研究，仍需更大规模、随机对照的III期研究来进一步验证该方案的疗效和安全性。此外，长期随访数据对评估总生存获益及安全性至关重要。后续对于生物标志物的研究可能有助于识别最有可能从该联合治疗中获益的患者人群。

 

总的来说，PEMMELA研究为胸膜间皮瘤的二线治疗带来了新的希望，帕博利珠单抗和仑伐替尼的联合用药在抗肿瘤疗效和安全性方面表现出色，为临床治疗提供了新的可能性，给患者和医生都带来了积极的信号。更大规模的随机对照试验、长期随访数据以及生物标志物等研究将有助于进一步明确该方案在PM二线治疗中的地位，未来更多创新治疗策略亟待探索。

 

参考文献：

 

[1]Douma L A H，Lalezari F，van der Noort V，et al.Pembrolizumab plus lenvatinib in second-line and third-line patients with pleural mesothelioma(PEMMELA):a single-arm phase 2 study[J].The Lancet Oncology，2023，24(11):1219-1228.

 

[2]Popat S，Curioni-Fontecedro A，Dafni U，et al.A multicentre randomised phase III trial comparing pembrolizumab versus single-agent chemotherapy for advanced pre-treated malignant pleural mesothelioma:the European Thoracic Oncology Platform(ETOP 9-15)PROMISE-meso trial[J].Annals of Oncology，2020，31(12):1734-1745.