编者按：晚期胃癌患者缺乏有效的治疗手段，预后极差。通过一些内科的治疗手段，如化疗、靶向药物治疗或免疫治疗等进行转化治疗，可将无手术机会的晚期胃癌患者转变为可进行根治性手术的患者，最终提高治愈机会。在第十四届全国胃癌学术会议（CGCC 2019）上，复旦大学附属肿瘤医院王亚农教授进行了“腔镜分期在选择Ⅳ期胃癌转化治疗中的意义”主题报告。会后，王亚农教授、刘晓文教授特此撰文进行了详细阐述，并与《肿瘤瞭望》读者分享。

 

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晚期胃癌是指伴有远处脏器转移、腹腔种植或远处淋巴结转移的胃癌患者。晚期胃癌患者缺乏有效的治疗手段，预后极差。晚期胃癌的治疗模式经历了手术、化疗、及转化手术的演变。在早期，由于缺乏准确的分期手段及有效的化疗，晚期胃癌以手术治疗为主。然后，由于手术疗效不佳，同时随着有效的化疗药物的出现，逐渐转变为以化疗为主。近来，随着分期准确性提高以及多学科综合治疗的普遍开展，选择合适的患者进行转化治疗来提高疗效成为了热点。转化治疗指的是通过一些内科的治疗手段，如化疗、靶向药物治疗或免疫治疗等，将无手术机会的晚期胃癌患者转变为可进行根治性手术的患者，最终提高治愈机会。

 

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REGATTA研究是针对晚期胃癌患者进行的一项Ⅲ期随机对照试验，目的是评估减瘤手术的价值。研究结果显示，与姑息化疗相比，减瘤手术并不能延长患者的预后（图1）[1]。

 

图1. REGATTA研究：与姑息化疗相比，减瘤手术未能延长患者的预后

 

AIO-FLOT3是针对伴有局限转移的胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行的临床试验。研究显示，经过化疗后能进行手术患者的预后优于未手术者（图2）[2]。

 

图2. AIO-FLOT3研究：经过化疗后能进行手术患者的预后优于未手术者

 

德国的RENAISSANCE (AIO-FLOT5)是目前正在进行的一项随机对照临床试验，比较转移性胃腺癌和胃食管结合部腺癌围手术期化疗与单纯化疗的预后（图3）[3]。

 

图3. RENAISSANCE (AIO-FLOT5)研究的试验设计

 

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针对晚期胃癌的患者，日本有相应的指南推荐[4]。根据指南，将晚期胃癌患分为有腹腔扩散和无腹腔扩散两大类。然后，进一步分为4类，分类1为伴有潜在可切除转移灶但无腹腔转移的患者，如伴有单一肝转移病灶，伴有腹膜后16a2、16b1组淋巴结转移或腹腔脱落细胞阳性；分类2为伴有边缘可切除转移灶但无腹腔转移的患者，如肝转移灶数目>1个或转移灶大于5 cm，肝转移灶邻近静脉和/或门静脉，伴有远处转移(肺、Virchow淋巴结)，腹膜后淋巴结16a1、16b2转移；分类3为存在潜在不可切除转移灶的腹腔转移患者，这类患者无腹腔转移外的其它脏器转移；分类4为有不可治愈转移灶的腹腔转移患者，这类患者除了腹腔转移还伴有其它脏器的转移。对于第1类患者，推荐新辅助化疗后进行R0切除手术；第2类和第3类患者适合进行转化治疗，经过有效的治疗后可以争取R0切除或减瘤手术；第4类患者推荐行姑息性化疗（图4）。

 

图4. 日本指南推荐的晚期胃癌治疗策略

 

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首先，应该以精准的临床分期（cTNM）为导向，目前用于胃癌分期的主要方法包括CT、MRI、EUS、PET-CT、腹腔镜。根据目前晚期胃癌治疗的治疗模式，诊断是否有腹膜转移是关键。腹膜转移的诊断方法中，CT在胃癌的腹膜播种诊断中的的敏感性是只有33%~51%，优点是无创，相对廉价，缺点为准确率不高。Ca-125敏感性为55%，准确性为76%。腹腔镜：敏感性64%~ 94%，准确性85%~99%，缺点有创，费用增加，目前是诊断腹膜转移的金标准。除此之外，病理类型及疗效预测指标也是值得探索的能预测患者能否从转化治疗获益的潜在方法。

 

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AJCC TNM分期第8版，建议对于cT3以上或N+者推荐进行腹腔镜探查，作为独立的外科分期措施。胃癌NCCN指南中，腔镜探查为2B推荐，对于＞T1b，术前或放化疗前评估有无腹膜播散时推荐，计划行姑息切除者不推荐。ESMO指南中，腔镜探查为3B推荐，Ⅰb~Ⅲ期可切除胃癌患者，以排除影像学隐性转移者，T3~4者更有意义。日本胃癌指南第5版中，腔镜探查为弱推荐，伴有Bulky淋巴结、N16a2/b1组淋巴结转移、4型或大3型（肿瘤直径大于8 cm）、高度怀疑淋巴结转移拟行新辅助化疗的可行腔镜探查。中国指南中，国家卫计委颁布的胃癌规范化诊疗指南2013版未提及腔镜探查；CSCO胃癌诊疗指南2018.V1版本，腔镜探查为1B类证据，Ⅱ级推荐。韩国指南2018版未提及腔镜探查。

 

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通过腹腔镜分期可以判断是否存在腹膜转移，补充其它分期方法的不足，提供精确的临床分期（cTNM），还可以判断肿瘤切除可能性（T4b，结合影像学）。根据探查结果分为三类，P0，CY0；P0，CY1；P1（图5）。

 

图5. 根据腔镜探查结果，可帮助对胃癌精准分期

 

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Tustumi F等报道一项腹腔游离癌细胞的Meta分析[5]，研究数据来自16个国家。中位随访时间均超过36个月（范围12~108个月）。69项研究采用Nakajima描述的腹腔灌洗方法，即用50~200毫升生理盐水冲洗腹腔，搅拌后收集液体。33项从Douglas窝收集腹腔冲洗液。16项从Douglas窝和左侧膈下收集冲洗液。5项从胃周收集冲洗液。其余从不同的组合部位收集。研究中收集腹腔灌洗液81%采用剖腹术、15.2%采用腹腔镜，3.8%采用引流管法。IFCCs的检出率2%~72%（中位27%）。常规细胞学检测法，中位检出率19.3%（2%~61%）。PCR-CEA检测法，中位检出率27.8%（15%~63%）。PCR-CK20检测法，中位检出率27.9%（15%~39%）。

 

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Higaki E等报道了一项研究，研究中共发现68例CY(+)患者。

 

结果显示，患者特征分析和多变量分析表明腹腔灌洗液检测当发现下列三种预测因子时提示预后较差：≥1个印戒细胞，≥5个细胞集群，≥50孤立的肿瘤细胞（图6）[6]。

 

图6. 腹腔灌洗液中的胃癌细胞（上图）和腹腔灌洗细胞学检测阳性的胃癌患者中三种预测因子对其生存的影响（下图）

 

Kano Y等报道的一项研究显示，116例CY(+)患者总体2年生存率为22.9%，中位生存时间为11个月。1、2、3腔隙细胞学阳性者2年总生存率分别为41.9%、35.8%、15%，中位生存时间分别为17、18、9个月（P<0.01）（图7）[7]。

 

图7. 腔隙细胞学阳性对胃癌患者的预后有重要意义

 

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分析了复旦肿瘤医院2011~2018年期间行手术切除者765例病理分期与CY阳性率关系，发现腹腔脱落细胞阳性率为8%（P0CY1），淋巴结转移患者CY阳性率更高（表1）。

 

表1. 复旦肿瘤医院2011~2018年行手术切除者765例病理分期与CY阳性率关系

 

复旦肿瘤医院2017年1月~2019年4月10日期间，针对临床分期为T3-4N+的患者进行腹腔镜探查，结果显示腹腔肉眼转移的发生率为25.8%，腹腔脱落细胞阳性的发生率为9.7%（表2）。

 

表2. 复旦肿瘤医院2017年1月~2019年4月10日对临床分期为T3-4N+的患者进行腹腔镜探查的结果

 

 

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第90届日本胃癌学术年会上报告了一项研究，本研究旨在评估 CY1或P1患者转化手术治疗 (CS) 的临床意义，共纳入了2005~2015 年间行腹腔镜探查的124例晚期 (巨大3型、4型和浆膜浸润)胃癌患者 (CY0P0 n=60；CY1P0 n=26；P1 n=38)，二次腹腔镜探查后CY0P0患者进行了转化手术治疗，CY1/P1患者进行了单纯化疗。研究结果显示，腹膜转移转化成功的患者（达到CY0P0）中位生存期超过3年；CY1P0转化手术治疗患者与首次腹腔镜探查为CY0P0患者的生存期相近，提示转化手术对 CY1患者可能具有重要意义。2019年国际胃癌大会（IGCC）上，日本学者Yoshida报告了一项Ⅳ期胃癌转化治疗 (辅助手术)的国际回顾性队列研究(CONVO-GC-1)，本研究共有1902例的Ⅳ期胃癌患者，排除不符合病例后共纳入1206例患者，根据是否伴有腹膜转移分为两大类，然后再根据远处转移的部位及数量，进一步分为4类（具体如图）。结果显示，所有患者的中位生存结果超过3年（图8）。

 

图8. CONVO-GC-1研究方案

 

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伴有腹膜后淋巴结转移胃癌患者的治疗一直是讨论的焦点，日本的三项临床试验（JCOG0001，JCOG0405，JCOG1002）结果显示，伴有腹膜后淋巴结转移（16a2，16b1）的患者经过化疗后再进行手术治疗可以获得较好的预后，5年生存率高于50%。

 

我院针对腹膜后淋巴结转移患者进行了一项ⅡⅡ期临床研究，目的是评估伴有16a2/b1组淋巴结转移胃癌行D2切除联合放化疗的可行性研究（图9）。

 

图9. 伴有16a2/b1组淋巴结转移胃癌行D2切除联合放化疗的可行性研究设计

 

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Cho JH等分析了216例胃癌来源Krukenberg 瘤患者，发现对同时或异时合并Krukenberg 瘤的患者行转移灶切除术，可以获得更长的总生存期；多因素分析显示手术、印戒细胞癌及腹膜转移为最重要影响预后因素；同时性或异时性卵巢转移与预后无关[8]。

 

复旦肿瘤医院曾对156例胃癌卵巢转移患者进行了回顾性分析，2001~2011年间，共有156例伴有卵巢转移患者，其中148例手术，8例未手术。手术组中，102例异时胃癌卵巢转移，46例同时胃癌卵巢转移患者。双侧卵巢转移患者的比率为84.4%。研究结果显示，所有患者的中位生存时间为14.0个月，手术组的中位生存时间为14.0个月，未手术组中位生存时间为9.5个月。

 

如何选择胃癌卵巢转移治疗策略，必须结合以下这些因素，如原发灶和区域淋巴结能否切除，卵巢转移瘤大小（＞10 cm），同时或异时卵巢转移，是否伴有腹膜转移，腹水量。同时，推荐这样的患者进行MDT讨论决定治疗策略。我院胃癌MDT的推荐治疗策略为：

 

同时卵巢转移

 

化疗→同时切除手术→化疗

 

卵巢切除（＞10 cm）→化疗→胃切除→化疗

 

异时卵巢转移

 

化疗→切除手术→化疗

 

卵巢切除（＞10 cm）→化疗

 

伴有腹膜转移

 

广泛腹膜转移：姑息化疗

 

局限腹膜转移：围手术化疗

 

大量腹水

 

腹腔化疗 → 手术（小部分患者）

 

 

胃癌腹腔腔镜分期可以获得更为精准的cTNM分期，在选择胃癌转化治疗策略中具有指导意义。如何选择Ⅳ期胃癌转化治疗获益者有待进一步探索。

 

专家简介

 

王亚农教授

 

主任医师，博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院胃外科主任

中国抗癌协会第五届胃癌专业委员会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌专家委员会委员

上海市疾病预防控制中心胃癌防治专业委员会副主任委员

上海市医学会普外科专科分会委员会胃肠外科学组副组长

上海市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会委员

 

刘晓文教授

 

中共党员，医学博士，副教授、副主任医师，研究生导师。就职于复旦大学附属肿瘤医院胃外科，擅长胃癌的手术及综合治疗。开展了大量的转化治疗的研究，通过化疗、放化疗的方法使初诊不可切除患者的手术切除率大幅提高，转化治疗的成果在韩国胃癌周、国际胃癌大会汇报，得到了同行的充分肯定。目前担任中国抗癌协会会员，中国医药教育协会会员、中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会委员。2017-2018在美国杜克大学医学中心访学一年。曾赴巴西圣保罗的爱因斯坦医院（(Albert Einstein Hospital）交流。以第一或通讯作者发表SCI论文19篇，国内核心期刊5篇；作为课题负责人主持国家自然科学基金、上海市自然科学基金多项、上海市科委西医引导项目等。多次获得复旦大学附属肿瘤医院的医学成果奖。目前是SCI杂志Cancer Medicine编委。

 

参考文献：

1. Fujitani K ，Yang HK ，Mizusawa J ，et al. Gastrectomy plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric cancer with a single non-curable factor(REGATTA): a phase 3， randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):309-18.

2. Al-Batran SE ， Homann N ， Pauligk C ， et al. Effect of Neoadjuvant Chemotherapy Followed by SurgicalResection on Survival in Patients With Limited Metastatic Gastricor Gastroesophageal Junction Cancer: The AIO-FLOT3 Trial.

3. Al-Batran SE， Goetze TO， Mueller DW， et al. The RENAISSANCE (AIO-FLOT5) trial: effect of chemotherapy alone vs. chemotherapy followed by surgical resection on survival and quality of life in patients with limited-metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction - a phase III trial of the German AIO/CAO-V/CAOGI. BMC Cancer. 2017 Dec 28;17(1):893.

4. Yamaguchi K， Yoshida K， Tanahashi T， Takahashi T， Matsuhashi N， Tanaka Y， Tanabe K， Ohdan H. The long-term survival of stage IV gastric cancer patients with conversion therapy.  Gastric Cancer. 2018 Mar;21(2):315-323.

5. Tustumi F， Bernardo WM ， Dias AR ， et al. Detection value of free cancer cells in peritoneal washing in gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. Clinics. 2016;71(12):733-745

6. Higaki E， Yanagi S， Gotohda N， et al. Intraoperative peritoneal lavage cytology offers prognostic significance for gastric cancer patients with curative resection. Cancer Sci. 2017 May; 108(5): 978–986.

7. Kano Y， Kosugi S， Ishikawa T， et al. Prognostic significance of peritoneal lavage cytology at three cavities in patients with gastric cancer. Surgery. 2015 Dec;158(6):1581-1589.

8. Cho JH， Lim JY， Choi AR， et al. Comparison of Surgery Plus Chemotherapy and Palliative Chemotherapy Alone for Advanced Gastric Cancer with Krukenberg Tumor.  Cancer Res Treat. 2015 Oct;47(4):697-705.