编者按：2021年12月7～10日，乳腺癌领域的年度压轴大戏——第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）以虚拟会议的形式召开。我国学者开展的多项研究已入选大会报告，来自中国学者、中国研究、中国患者的数据和经验，再一次登上了国际舞台。本次SABCS大会期间，《肿瘤瞭望》特别推出“瞭望SABCS·中国研究者说”栏目，介绍相关研究成果。并将邀请部分中国研究者，阐述相关研究的意义与价值。

 

本期，我们邀请到了复旦大学附属肿瘤医院的王中华教授，与大家一起分享邵志敏教授牵头的FUTURE-C-PLUS研究中位随访17.0个月的结果。

 

 

王中华教授

 

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任

 

主任医师，硕士生导师

 

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常务委员

 

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员

 

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员

 

中国老年肿瘤专业委员会乳腺癌分委会常务委员

 

上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会委员

 

上海市抗癌协会实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会委员

 

上海市女医师协会医学科普专委会常务委员

 

研究题目：Updated data from FUTURE-C-PLUS: combination of famitinib with camrelizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for advanced， immunomodulatory triple-negative breast cancer， an open-label， single-arm， phase 2 trial

 

开放标签、单臂、Ⅱ期FUTURE-C-PLUS研究数据更新：法米替尼联合卡瑞珠单抗加白蛋白结合型紫杉醇一线治疗免疫调节型晚期三阴性乳腺癌

 

海报编号：P2-14-04

 

公布时间：12月8日5:00 pm～6:30 pm CT

 

 

■  研究背景：在FUTURE临床研究中，卡瑞利珠单抗和白蛋白紫杉醇在难治性免疫调节型（IM亚型）晚期三阴性乳腺癌（mTNBC）中已经显示出有良好的抗肿瘤活性。FUTURE-C-PLUS临床研究（NCT04129996）是一项将法米替尼加入到卡瑞利珠单抗和白蛋白紫杉醇联合治疗中以评估这种新的三联组合治疗策略在IM亚型mTNBC患者中的疗效。研究设计和主要终点ORR之前已有报道（Zhi-min Shao， et al. ASCO 2021，Abstract 1007.），2021 SABCS报告的是最新无进展生存期（PFS）数据结果。 

 

■  研究方法：该研究患者入组年龄为18～70岁，入组条件需同时满足以下四条：①mTNBC一线治疗（既往曾经辅助化疗者需要距离末次辅助紫杉类药半年以上复发转移）；②符合本中心病理免疫组化（试剂SP57，Ventana）定义的免疫调节型CD8≥10%；③按照RECIST 1.1至少有一个可测量的靶病灶；④ECOG 0或1。符合条件的患者接受该三联疗法。

 

具体用药方案为：法米替尼20mg 口服每日一次持续用药，白蛋白紫杉醇100mg/m2静脉，第1，8，15天，卡瑞利珠单抗固定剂量200mg 第1和15天，4周（28天为一周期），直至病情进展或不可耐受的毒性，非毒性无进展情况下白蛋白紫杉醇至少6周期。主要研究终点为：RECIST 1.1确认的ORR率。样本量计算：本研究假设为ORR在60%的基础上增加15%，加上10%的脱落率，所需样本为46例。

 

 

■  研究结果：2019年10月至2020年10月，共纳入48例受试者。入组时基线特征：中位年龄50岁，23例（47.9%）器官累及数≥3个，24例（50%）肺转移，10例（20.8%）肝转移，15例（31.3%）末次辅助紫杉类结束6～12个月复发转移。2021年ASCO报告的ORR为81.3%（95% CI：70.2%～92.3%）。数据截止2021年6月30日，中位随访14.0个月，中位PFS为11.9个月（95% CI：7.3～16.5个月）。虽然总生存（OS）数据尚不成熟，但12个月的OS率为84.2%（95% CI：73.4～95.0），18个月的OS率为73.6%（95% CI：52.0～95.2）。

 

本次更新数据截止时间为2021年10月12日，中位随访时间为17.0个月，中位PFS为13.6个月（95% CI：8.4～18.8个月），12个月的OS率为82.6%（95% CI:71.6～93.6），18个月的OS率为54.4%（95% CI：36.2～72.6）。

 

 

在39名应答患者中，中位反应持续时间也不成熟。疾病控制率为95.8%（46/48）。最常见的治疗相关的3-4级不良反应是中性粒细胞减少（16[33.3%]）、贫血（5[10.4%]）、发热性中性粒细胞减少（5[10.4%]）和血小板减少（4[8.3%]），无治疗相关死亡报告。

 

■  研究结论：这些数据与我们之前的报告相结合，为法米替尼联合卡瑞利珠单抗和白蛋白紫杉醇作为免疫调节型晚期三阴性乳腺的有效治疗提供了进一步的证据。据我们所知，这是晚期三阴性乳腺癌一线治疗中达到的最佳客观有效率（ORR）。一项随机对照的FUTURE-Super试验（NCT04395989）正在招募患者以进一步验证这些发现。

 

 

TNBC患者预后较差，同时其也是一组高度异质性疾病，为了更全面、更深入认识TNBC的本质，寻找精准治疗的突破口，邵志敏教授团队经过多年攻关绘制出全球最大TNBC队列多组学图谱，在国际上首次提出最优化的“复旦分型”，为TNBC的精准诊疗提供了新思路。与此同时，为了便于四分型的推广及临床可操作性，团队通过大量的验证提取四个免疫组化指标（AR、CD8、FOXC1、DCLK1）作为TNBC再分亚型的“标签”。

 

基于TNBC前期精准分型的基础研究，为了验证其在临床治疗中的价值，本中心2018年设计并开始实施了一项命名为“FUTURE”（FUSCC-TNBC-Umbrella）的“伞形”研究，针对治疗后仍然进展的难治性TNBC重新获取组织标本进行本院510个基因检测和免疫组化分型，根据“复旦分型”中的潜在治疗靶点分为7个治疗臂（A臂～G臂），对各个臂的患者进行不同方案的精准靶向联合治疗，惊喜的发现第三个治疗臂—C臂IM型患者接受卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇治疗的ORR高达52.6%。这项FUTURE研究的初步成果2020年7月在线发布于《细胞研究》（Cell Res）上。

 

FUTURE研究C臂可观的ORR数据展现出了免疫治疗在多线治疗失败的IM型mTNBC中显著的疗效，为了进一步探索免疫治疗在这类患者一线治疗中的疗效，让患者更早获益，我们开展了FUTURE-C-PLUS研究，同时创新性地在C臂卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇的基础上，联合抗血管生成靶向口服药物法米替尼，探索新颖的三药联合方案一线治疗IM型mTNBC的疗效。

 

法米替尼是一种靶向VEGFR-2， PDGFR和c-kit的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该研究设计以及主要研究终点ORR之前已有报道（ASCO 2021， Abstract 1007），此次2021 SABCS更新的是中位PFS 结果，截止2021年10月，中位PFS 13.6个月，中位OS未达到。

 

化疗联合免疫已经被证实对部分TNBC有效，而近年来研究显示抗血管生成药能够增加免疫细胞的浸润，增强免疫治疗的疗效，本研究首次将化疗、免疫治疗和抗血管生成新型的三药联合治疗进行探索，其初步的疗效数据惊艳，而且加用法米替尼后患者引起的反应性皮肤毛细血管增生症的发生率大大降低（由既往报道任何等级发生率70-80%降至8.3%），ORR率为81.3%，超过在试验设计之初统计学要求达到的75%的数值，PFS也首次被报道能够超过1年，总体耐受性良好，达到增效减毒的作用。

 

该试验还开创性的首次证实用CD8作为TNBC中IM型标记的可行性和可操作性，有利于临床实践推广。本中心正在进行该临床试验入组患者CD8标记与其他临床试验中定义的PD-L1+的吻合和匹配的工作。随机对照的FUTURE-Super试验（NCT04395989）正在招募患者中，会对这个结果进行进一步验证。