编者按：淋巴瘤是一组分类复杂且异质性极高的恶性血液系统疾病，疗效及预后差异性很大，其治疗方式多样，主要包括传统化疗、小分子靶向药物、免疫治疗(包括免疫检查点抑制剂/CAR-T等)、单双抗及移植治疗等。那么，在过去的一年中淋巴瘤领域涌现了哪些值得关注的研究进展？《肿瘤瞭望》特邀上海交通大学附属瑞金医院血液科赵维莅教授，针对淋巴瘤重要进展进行了全面盘点，现整理如下。

 

 

在霍奇金淋巴瘤(HL)领域方面，其进展与突破主要体现于CD30单抗、PD-1/PD-L1抑制剂等新方案的疗效上，代表性药物为维布妥昔单抗(Bretuximab Vedotin，BV)及帕博利珠单抗(Pembrolizumab)，分别在一线HL及复发/难治性HL(R/R-HL)的治疗中发挥了不俗的疗效提升作用。

 

 

2021年国际恶性淋巴瘤(ICML)会议上的一项II期研究探索了BV联合AD(多柔比星+达卡巴嗪)方案在非大肿块、局限期cHL患者中的疗效和安全性。其研究结果显示，该联合方案能使患者的完全缓解(CR)率高达97%，4年无进展生存(PFS)和总生存(OS)率分别为91%和100%，安全性可控。

 

另外值得关注的是，2021年EHA会议上更新了ECHELON-1研究长达5年的随访数据，该研究对比了BV联合AVD(多柔比星/长春花碱/达卡巴嗪，即A+AVD)方案与ABVD方案在初治、III/IV期cHL患者中的疗效差异，中位随访60.9个月后结果显示:相较之于ABVD方案而言，BV+AVD组患者的PFS获益更具优势，5年PFS分别为82.2%vs 75.3%(HR=0.681，p=0.002)，详见下表。该研究表明，A+AVD方案对于所有先前未经治疗的III期或IV cHL患者都是有吸引力的治疗选择，可进一步提升cHL患者的PFS，且无需通过临时PET2状态适应治疗，避免了博来霉素暴露，同样可作为推荐的治疗方案。

 

 

 

2021年ICML会议上，西班牙多诺斯蒂亚大学医院开展了一项研究，旨在探索BV联合苯达莫司汀作为R/R-cHL患者首次挽救治疗方案的疗效和安全性。结果显示：BV联合苯达莫司汀方案的ORR达到91.7%，CR率达到75%。该方案安全性良好，无任何患者因为不良反应(AEs)停止治疗。该研究表明，基于BV的联合方案是对于R/R-cHL患者较好的二线挽救治疗选择。另外在2021年EHA会议上，一项研究应用BV联合DHAP方案(顺铂/阿糖胞苷/地塞米松)治疗R/R-cHL患者也显示出良好疗效和安全性，其结果显示:BV+DHAP方案的3年PFS率达77%;3年OS率达到95%，安全性可靠。

 

BV在R/R-cHL患者接受自体造血干细胞移植(ASCT)后的维持治疗中同样具有重要价值。AETHERA研究探索了R/R HL患者ASCT后BV维持治疗的必要性。该研究中位随访30个月时，接受BV维持治疗的患者2年PFS率更高(63%vs 51%；HR=0.57，p=0.0013)。

 

另外，Hematological Oncology期刊上的一项多中心回顾性研究中，对75例ASCT后接受BV巩固治疗的R/R-cHL患者进行了分析，中位随访26个月后结果显示:①50例(67%)患者仍有治疗反应，其中41例(54.6%)仍为完全缓解(CR)，6例(8%)为部分缓解(PR)。②在生存方面，2年PFS和OS率分别达67.75%和87.6%(详见下图)，显示出不俗疗效。

 

 

而来自法国一项真实世界研究(AMAHRELIS)则探索了在真实世界中，R/R HL患者ASCT后BV维持治疗的必要性。结果显示接受BV维持治疗的R/R-cHL患者2年PFS率达到75.3%;2年OS率达到96.4%，研究表明ASCT后BV维持治疗可有效改善R/R-cHL患者的生存获益。

 

 

2021年ASH上公布的abstract 233研究中，共入组30例初治的cHL患者，均接受PD-1单抗帕博利珠单抗+AVD方案治疗，中位随访10.3个月后结果显示：1年的PFS与OS分别为96%和100%(见下图)，毒性方面与ABVD方案基本相似，并且PET2阳性结果并未显示与疾病的复发相关。

 

 

在2021年ASH上公布的另一项研究(abstract 231)中，同样入组了30例初治cHL患者并接受PD-1单抗帕博利珠单抗序贯AVD方案治疗，中位随访33.1个月后结果显示:所有患者均存活并且无任何患者复发，这意味着在长达33.1个月中cHL患者的PFS及OS为100%(见下图)，同时发现PD-L1表达水平与帕博利珠单抗疗效未见明显相关性。

 

 

 

同样在2021ASH会议上，一项单臂、II期、多机构临床试验(abstract 229)评估了在符合ASCT条件的复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤(R/R-cHL)患者中应用pembrolizumab联合ICE方案(PEM-ICE)的疗效。该研究共入组43例R/R-cHL患者，结果显示：①两个周期的PEM-ICE治疗后，通过PET/CT成像评估CMR率为86.5%，这相比于历史结果改善70%。②经过27个月的中位随访发现2年PFS率为88.2%；OS率为95.1%(详见下图)。

 

 

 

较之于HL而言，非霍奇金淋巴瘤(NHL)的研究进展则更为多样化，主要体现于R-CHOP+X方案的探索改进、抗体药物偶联物(ADC)的应用、双特异性抗体及CAR-T治疗等方面。

 

 

在2021年ASH大会上，POLARIX研究(LBA-1)纳入879例初治IPI评分为2～5分的DLBCL患者，其中440例被分至pola-R-CHP组(即Polatuzumab Vedotin联合利妥昔单抗/环磷酰胺/多柔比星/泼尼松;另439例被分至R-CHOP组。中位随访28.2个月后结果显示:①pola-R-CHP组的2年PFS率为76.7%，要优于R-CHOP组为70.2%(HR=0.73;P<0.02);与R-CHOP相比，pola-R-CHP的EFS获益更显著(HR=0.75;P=0.02).②治疗结束时两组完全缓解(CR)率分别为78.0%和74.0%;两组患者总生存(OS)比较差异无统计学意义(HR=0.94，P=0.75)两组周围神经病变发生率和严重程度相似.

 

另外，在2021年ICML大会上报告了一项来自上海瑞金医院赵维莅教授团队针对DLBCL以基因分层为指导的精准个体化治疗研究的结果，该研究对患者进行了个体化分层，在使用第一程R-CHOP方案治疗后，根据18种基因突变、BCL-2易位和BCL-6融合将患者分为六种遗传亚型：MCD、BN2、N1、EZB、TP53和NOS。MCD和BN2患者接受伊布替尼，N1和NOS患者接受来那度胺，EZB患者接受西达本胺，TP53患者接受去甲基化药物地西他滨，然后再继以标准R-CHOP方案治疗。研究共入组128例患者，每组64例，R-CHOP-X组患者的完全缓解（CR）率和总缓解率（ORR）分别为85%和91%，而R-CHOP组分别为65%和72%。中位随访14.1个月，R-CHOP-X组患者的1年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为96%和98%，R-CHOP组患者分别为79%和94%。研究结果表明，基因亚型指导的R-CHOP-X方案有望提高DLBCL患者的疗效。

 

 

在ECHOLON-2研究长达5年的随访中，维布妥昔单抗联合CHP(A+CHP)能进一步改善外周T细胞淋巴瘤的生存，结果显示，A+CHP组患者的PFS为62.3个月，显著优于CHOP组的23.8个月(HR=0.70，p=0.0077)；另外A+CHP组患者的5年PFS率为51.4%，同样优于CHOP组的43%(详见下图)。目前针对B细胞淋巴瘤的ADC药物也显示出了较好的疗效和可控的安全性。

 

 

PFS

 

OS

 

2021年EHA会议上报道了一项CD37抗体偶联药物Naratuximab emtansine（Nara）治疗R/R B细胞淋巴瘤的II期研究结果。CD37是一种淋巴细胞表面标记物，包括DLBCL在内的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）高表达CD37。临床前研究提示，Nara与利妥昔单抗对B-NHL存在协同抗肿瘤作用。I期临床研究也证实了Nara单药治疗在DLBCL中的安全性及有效性。这项II期研究共纳入100例患者，其中DLBCL 80例，其他NHL 20例。在76例疗效可评估的R/R DLBCL患者中，ORR为44.7%，CR率为31.6%。中位随访15个月，中位缓解持续时间（DOR）未达到，82%的患者发生≥3级不良事件，主要是血液学毒性，8例因不良事件停药。上述结果初步证实了Nara在R/R DLBCL中的疗效及安全性，CD37也将成为R/R/DLBCL治疗的新靶点。

 

GO40554研究探索了Mosunetuzumab(CD20/CD3双特异性抗体)在老年体弱、不适合R-CHOP方案标准治疗的初治DLBCL患者中的疗效及安全性。共入组48例ECOG评分≤2分的DLBCL患者，在接受Mosunetuzumab中位治疗7个周期后结果显示:①可评估疗效的患者中的ORR为61.5%;CR率为43.6%;17例CR患者中有8例随访时间≥12个月并维持CR(见下图)。②72.9%的患者出现≥1次治疗相关不良事件，最常见的是细胞因子释放综合征(29.2%)、疲劳(18.8%)和腹痛(14.6%)。

 

 

 

2021年7月，在JCO期刊上更新了ELEVATE-RRⅢ期非劣效性研究的结果，该研究对比了阿卡替尼(Acalabrutinib)和伊布替尼治疗复发难治CLL患者的疗效和安全性，共纳入533例具有高风险特征(存在17p缺失和/或11q缺失)的CLL患者，随机给予阿卡替尼和伊布替尼治疗。中位随访了40.9个月后结果显示:①两组的中位PFS均为38.4个月，Acalabrutinib确定不劣于依鲁替尼。两组的中位OS均未达到(详见下图)。②心房颤动或心房扑动的发生率分别为9.4%和16.0%3级以上感染发生率分别为30.8%和30.0%，Richter转化的发生率分别为3.8%和4.9%。

 

 

 

同样在2021年ASH大会上，ZUMA-7研究Ⅲ期结果得以更新，该研究共纳入359例患者，1:1随机分配至axi-cel组或标准治疗(SOC)组进行治疗，旨在评价CAR-T与标准治疗在二线复发/难治性DLBCL患者中的疗效.中位随访24.9个月后结果显示：①axi-cel组的客观缓解率(ORR)显著高于SOC组，分别为83%vs 50%(OR=5.31，95%CI:3.1–8.9;P<.0001)，完全缓解率(CR)则分别为65%vs 32%②axi-cel组的中位EFS明显要优于SOC组，分别为8.3个月vs 2个月;2年EFS则分别为41%(axi-cel组)vs 16%(SOC组)，见下图;在总体生存(OS)方面，axi-cel组患者的中位OS尚未达到(NR)，SOC组中位OS为35.1个月(HR:0.730;P=.027)，axi-cel组更佳（见下图)

 

EFS

 

OS

 

专家简介

 

赵维莅

 

主任医师，教授，博士生导师

 

教育部长江学者特聘教授

 

国家杰出青年科学基金获得者

 

科技部万人计划领军人才

 

百千万人才工程国家级人选

 

上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长

 

上海血液学研究所常务副所长

 

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任

 

中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长

 

中国病理生理学会理事

 

中国实验血液学会秘书长、常委

 

中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席