编者按：暌违四年，美国临床肿瘤学会（ASCO）于近日更新了HER2阳性晚期乳腺癌（HER2+ABC）的系统治疗指南（以下简称ASCO HER2+ ABC指南或ASCO指南）。多个新型的大分子单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗体偶联药物（ADC）被纳入新版ASCO HER2+ ABC指南，尤其是T-DXd脱颖而出、“接二连三”——除了作为三线/后线治疗的强烈推荐方案以外，更是取代T-DM1成为抗HER2二线治疗的新标准。至此，T-DXd已经改写了NCCN、ASCO、ESMO等一众国际权威指南。《肿瘤瞭望》特邀河南省肿瘤医院刘真真教授解读新版ASCO HER2+ ABC指南如下。

 

 

ASCO指南有哪些更新要点？

 

新版ASCO HER2+ ABC指南[1]一线治疗的推荐没有改变，主要更新变化集中在二线和三线/后线治疗中。尤其是二线治疗中，T-DXd完全取代T-DM1，成为唯一的二线抗HER2治疗标准方案。

 

新版指南强烈推荐：对于一线抗HER2治疗期间或治疗后发生进展（且未接受过T-DXd治疗）的HER2+晚期乳腺癌患者，应该推荐T-DXd作为二线治疗（证据质量：高；推荐等级：强）。除此以外，在HER2+晚期乳腺癌抗HER2治疗的临床路径中，指南还指出对于接受过曲妥珠单抗±帕妥珠单抗辅助治疗且在12个月内发生进展的患者，可以跳过THP一线治疗而直接选择T-DXd二线治疗。

 

在三线/后线治疗方面，新版指南认为由于缺乏头对头试验，故没有足够证据推荐哪一种方案更优，患者与临床医生在决策时应该针对不同的治疗方案、给药途径、毒副作用等进行讨论。可选的方案包括：T-DM1、图卡替尼＋曲妥珠单抗＋卡培他滨、T-DXd、奈拉替尼＋卡培他滨、拉帕替尼＋曲妥珠单抗、化疗＋曲妥珠单抗、马吉妥昔单抗＋化疗、激素治疗、阿贝西利＋曲妥珠单抗＋氟维司群、帕妥珠单抗。其中，T-DM1是由上一版指南的二线推荐转入新版指南的三线/后线推荐；而T-DXd、图卡替尼＋曲妥珠单抗＋卡培他滨、奈拉替尼＋卡培他滨、马吉妥昔单抗＋化疗均为新增方案；三线/后线方案中，仅有T-DM1、T-DXd、图卡替尼＋曲妥珠单抗＋卡培他滨是强烈推荐方案。

 

△2022版ASCO HER2+ ABC指南的治疗路径

 

自从上一版（2018年）ASCO HER2+ ABC指南发布以来，四年间HER2+ ABC系统治疗领域涌现了众多创新药物，包括新型的大分子单抗、小分子TKI、ADC。2022版的指南将这些创新药物纳入其中，构建了新的抗HER2治疗“版图”和临床路径。T-DXd更是在众多方案中拔得头筹，成为新的二线治疗标准以及新的三线优选方案。该指南的及时更新，将为临床实践提供更加权威、科学的指导。

 

 

新版ASCO HER2+ ABC指南确立了T-DXd的二线治疗新标准，这主要是基于DESTINY-Breast03研究获得的积极结果。

 

值得一提的是，该指南是基于2016年8月至2021年4月公开发表的随机对照试验（RCT）进行系统回顾的，而DESTINY-Breast03研究是在2021年9月举行的ESMO大会上公布首次期中分析数据的，并在2022年3月发表于NEJM杂志上。尽管超过了指南专家组进行文献回顾的时间，而且会议摘要并不纳入指南的系统回顾，但专家组还是“大开绿灯”，及时将DESTINY-Breast03研究的最新证据纳入其中。

 

T-DXd能够在众多抗HER2治疗方案中“弯道超车”，并快速改变ASCO指南，无疑缘于其在系列临床试验中取得令人惊艳的结果。在Ⅲ期DESTINY-Breast03研究中[2]，T-DXd用于经过抗HER2治疗的患者，可相较于T-DM1可显著降低72%的进展或死亡风险（BIRC评估mPFS：NR vs 6.8个月；HR 0.28，95%CI：0.22-0.37，P＜0.001），T-DXd组的中位PFS已经突破2年（研究者评估的mPFS：25.1 vs 7.2个月），着实令众人惊叹。这也使得T-DXd成功取代T-DM1，成为ASCO、NCCN等国际指南的二线治疗新标准。

 

△DESTINY-Breast03研究的主要终点PFS K-M曲线

 

 

高药物抗体比（DAR：~8）和强大的抗肿瘤“旁观者效应”，使得T-DXd在疗效上表现卓越；此外，良好的循环稳定性大大降低T-DXd的脱靶率。这些药物机制的改良使得T-DXd达到了增效、减毒的效果。由于疗效增加、治疗时间延长，T-DXd的安全性和耐受性能否持续保持？

 

近日举行的2022 ASCO大会上，更新了DESTINY-Breast03研究更长随访的安全性数据（T-DXd和T-DM1的中位治疗持续时间：16.1 vs 6.9个月）[5]，对治疗中出现的TEAE进行预先设定的安全性分析，包括间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎、恶心、呕吐、疲劳、脱发、血液毒性，并分析暴露量校正的发生率（EAIRs；per patient-year）。需要强调的是，两组治疗时间不同，也就是用药的累计毒性本来就存在差异。因此，为了避免因为药物本身暴露量的不同导致的不良反应差异，需要比较两组的EAIR。

 

可以看到，T-DXd组每患者年的暴露量高达327.2，而T-DM1为186.3，但T-DXd的≥3级TEAE（0.42 vs 0.70）、任何级别严重TEAE（0.17 vs 0.27）、≥3级严重TEAE（0.12 vs 0.20）的EAIR均低于T-DM1；停药TEAE（0.12 vs 0.10）和减药TEAE（0.18 vs 0.19）的EAIR也与T-DM1相似，表明T-DXd长期治疗的耐受性良好。

 

△DESTINY-Breast03研究的不良事件暴露调整发病率 (EAIR)

 

而此前举行的2022年ESMO BC大会上报道的DESTINY-Breast03研究患者报告结局（PROs）数据显示，T-DXd可相较于T-DM1延缓患者发生生活质量恶化的时间，EORTC QLQ-C30至明确恶化时间（TDD）（9.7 vs 8.3个月，HR 0.88）和EQ-5D-5L VAS的TDD（13.2 vs 8.5个月，HR 0.77）均有延长，其中QLQ-C30的情绪功能（HR 0.69）、疼痛症状（HR 0.75）、躯体功能（HR 0.77）的恶化风险下降尤其明显。此外，T-DXd还可相较于T-DM1延长患者的至首次住院时间（219.5 vs 60.0天）[6]。

 

△DESTINY-Breast03研究的PRO关注指标中的TDD（至明确恶化的时间）

 

临床医生最为关注的是间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎事件，新版ASCO HER2+ ABC指南提醒临床医生要意识到T-DXd治疗的ILD/非感染性肺炎事件风险。实际上，T-DXd的ILD/非感染性肺炎事件大多为1-2级不良事件，≥3级的事件发生率较低。例如，DESTINY-Breast01研究中任何级别ILD/非感染性肺炎事件发生率为15.8%，但≥3级的发生率为3.2%[3]；DESTINY-Breast03研究中任何级别ILD/非感染性肺炎事件发生率为10.5%，仅有2例（0.8%）3级ILD/非感染性肺炎事件，没有4-5级ILD/非感染性肺炎事件[5]；而另一项T-DXd治疗HER2低表达的Ⅲ期DESTINY-Breast04研究中，任何级别ILD/非感染性肺炎事件发生率为12.1%，≥3级的发生率仅为2.1%[7]。这些数据均表明T-DXd治疗中的ILD/非感染性肺炎事件较为少见，此外，如果我们将这3项研究中ILD/非感染性肺炎的事件数进行综合分析，如下图所示，可以看出，随着既往中位治疗线数的减少，也就是治疗线数的前移，无论是任何级别的发生率，还是≥3级的发生率，都呈现出了降低的趋势，我们知道在临床治疗中越是后线的患者往往耐受性也越差，相应地发生用药相关毒副作用的风险也越大，因此，将T-DXd放在前线使用，相较后线而言，发生≥3级ILD/非感染性肺炎的风险会更低。总的来说，对于ILD/非感染性肺炎，临床中通过积极监测、早期发现和及时干预，能够获得良好的控制，帮助患者平稳完成治疗。

 

△DESTINY-Breast01、03、04研究的ILD/非感染性肺炎事件

 

 

基于充分的循证医学证据，新版ASCO HER2+ ABC指南确立了T-DXd作为晚期二线抗HER2治疗的新标准，更多的数据显示T-DXd长期治疗的安全性和耐受性良好，并且可以改善患者报告结局，而T-DXd治疗的ILD/非感染性肺炎事件发生率较低，但临床中仍需要加以关注和监测。随着国际权威指南的及时更新，T-DXd等新型抗HER2治疗将深入临床实践，造福更多晚期HER2表达乳腺癌患者。

 

参考文献：

 

[1]Giordano SH， Franzoi MAB， Temin S， et al. Systemic Therapy for Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: ASCO Guideline Update [published online ahead of print， 2022 May 31]. J Clin Oncol. 2022;JCO2200519.

 

[2]Cortés J， Kim SB， Chung WP， et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(12):1143-1154.

 

[3]Modi S， Saura C， Yamashita T， et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610-621.

 

[4]Modi S， Saura C， Yamashit T， et al. Updated results from DESTINY-Breast01， a phase 2 trial of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in HER2-positive metastatic breast cancer. SABCS 2020;PD3-06.

 

[5]Hamilton E， Vanessa PETRY HELENA Bragaia， Yeo W， et al.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Safety follow-up of the randomized， phase 3 study DESTINY-Breast03. ASCO 2022; abstr 1000.

 

[6]G. Curigliano， K. Dunton， M. Rosenlund， et al.Patient-reported outcomes (PROs) from DESTINY-Breast03， a randomized phase 3 study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (MBC).ESMO BC 2022; abstr 163O.

 

[7]Modi S， Jacot W， Yamashit T， et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Results of DESTINY-Breast04， a randomized， phase 3 study. ASCO 2022; abstr LBA3.

 

专家简介

刘真真教授

河南省肿瘤医院乳腺科主任

河南省乳腺癌诊疗中心主任

医学博士 主任医师 硕士生导师

国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会 委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会  常务委员

中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组 委员

中华医学会外科分会乳腺外科学组 委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 委员

中国医师协会外科分会乳腺外科医师委员会 委员

河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会 主任委员

河南省医学会乳腺病学分会 候任主任委员

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！