研究背景：免疫检查点抑制剂问世以来，黑色素瘤术后辅助治疗的局面不断被改写。PD-1单抗已成为当下黑色素瘤术后辅助治疗的主要选择，但仍有部分患者最终出现复发转移。那么，PD-1单抗联合CTLA-4单抗辅助治疗会不会进一步降低复发转移风险呢？之前已有IMUMMED研究进行了尝试，但由于样本量较小，尚未能获得大家的认可。而CheckMate 915以更大的样本量在辅助治疗领域对比了NIVO联合IPI与NIVO单药的疗效。

研究方法：该研究选取的目标人群同既往Checkmate238的人群类似，均为已完全切除的ⅢB-D期或Ⅳ期黑色素瘤（AJCC v8），不同之处在于将年龄下限降至12岁，即纳入一部分青少年患者。根据肿瘤PD-L1表达和分期进行分层，随机接受NIVO 240 mg Q2W + IPI 1 mg/kg Q6W（NIVO+IPI1）或安慰剂 + NIVO 480 mg Q4W治疗≤1年（NIVO+IPI将一起停用）。主要终点为PD-L1＜1%和意向治疗人群的无复发生存期（RFS）。Ⅲ期患者的无远处转移生存期（DMFS）为探索性终点。

研究结果：该研究共计纳入1844例患者，其中NIVO+IPI组920例， NIVO+安慰剂组924例。两组患者主要为Ⅲ B期（31% vs 31%）和Ⅲ C期（53% vs 52%），两组的淋巴结清扫比例相当（64% vs 64%）。与单独接受NIVO治疗的患者相比，接受NIVO+IPI治疗的患者中位治疗时间更短（7.6 vs 11.1个月）。因此，NIVO累积剂量的中位值更低（3840 vs 6240 mg）。

在至少随访24个月之后，两组间的RFS率和DMFS率没有差异（表1）。亚组分析显示，在PD-L1＜1%的人群中，两组的RFS率和DMFS率同样没有差异。不良反应方面，NIVO+IPI组患者中有33%发生3/4级治疗相关的不良事件（TRAEs），而NIVO+安慰剂组患者仅有13%发生3/4级治疗相关的不良事件（TRAEs）；两组各有32%和10%的患者因TRAEs而停止治疗。4例患者发生治疗相关死亡（均为NIVO+IPI组）。

表1.  CheckMate 915研究RFS和DMFS结果

研究结论：与NIVO相比，NIVO+IPI方案在ⅢB-D/Ⅳ期已切除黑色素瘤辅助治疗中没有带来显著的RFS或DMFS改善；安全性与既往研究报道一致。

之前报道的Immuned研究是一项2期研究，在Ⅳ期术后的黑色素瘤患者中获得了RFS的获益，OS有待于进一步报道。此次的CheckMate 915研究是一项Ⅲ期临床研究，设NIVO+IPI和NIVO单药两组，纳入ⅢB-Ⅳ期的术后患者，结果却未见RFS的获益。对比Immuned研究，CheckMate915的失败可能是由哪些原因导致的呢：

1、低剂量导致低效率？

此研究中，IPI选取1mg/Kg Q6w的剂量，这一剂量比既往CheckMate511研究中的剂量密度还要更低。但联合IPI依然导致了3/4级治疗相关不良事件的发生率增高，在此研究中3/4级AE的发生率是33%。而在Immuned研究中，联合治疗组的3/4级AE发生率更是高达71%。众所周知，IPI是免疫相关不良反应的主要源头，降低IPI的剂量可能降低毒性，但同时也可能降低疗效。因此，CheckMate915的失败有可能部分归因于IPI的低剂量。但如何在疗效和安全性之间寻找平衡，始终是当前联合治疗的难题。

2、目标人群不同。

Immuned研究选取了Ⅳ期术后患者作为目标人群，这一部分极高危人群可能更需要强效的治疗。Checkmate 915研究中，也纳入了部分Ⅳ期的患者，两组的2年RFS组分别为63.6%和61.1%，HR为0.88（95%CI：0.58~1.32）。目前两组的中位RFS时间尚未达到，我们也将拭目以待，继续关注Ⅳ期亚组中后续双免治疗是否有可能与单纯PD-1单抗拉开距离。

在CheckMate915研究中，联合治疗的初衷可能是为了解决PD-L1＜1%这部分人群的问题，而目前这部分人群的中位RFS已经拿到结果，两组分别是33.2个月和25.3个月，HR为0.91（95%CI：0.73~1.14），并未能达到研究终点。或许对于PD-L1＜1%的人群而言，免疫联合并非最佳选择，还需要探索其他的治疗方式。