2017年5月20日，第二届“血液日”（Hematology Day）论坛在中国上海隆重举行。本次会议邀请到中国科学院血液病医院王建祥教授、山东大学齐鲁医院候明教授、上海交通大学瑞金医院李军民教授联袂担任大会主席。大会聚焦当前慢粒（又称慢性髓系白血病，CML）临床管理的最新进展及最新研究数据，邀请到加拿大蒙特利尔麦吉尔大学健康中心Pierre Laneuville教授进行了专题报告，我国著名慢粒专家、北京大学人民医院血液病研究所江倩教授和四川大学华西医院朱焕玲教授也进行了精彩演讲。本次论坛吸引了超过300位血液科专家参会，现场讨论环节气氛热烈，专家们你来我往、各抒己见、精彩纷呈。现将会议的精彩内容汇总如下，以飨读者。

 

 

加拿大蒙特利尔麦吉尔大学健康中心Pierre Laneuville教授以新的视角对CML的无治疗缓解（TFR）时代进行了深刻解读。他指出，有研究表明，CML的白血病干细胞（LSC）可能是治疗后复发的重要根源，虽然TKIs长期治疗下患者体内残余LSC有显著减少，但仍无法清除休眠LSC。然而有一部分患者却有可能长时间保持无治疗缓解（TFR）状态，需要更进一步的研究来证实其机制。

 

在2016年ASH年会上，法国波尔多大学FX Mahon教授报告了目前最大型TFR研究（EURO-SKI）的3年随访结果。研究共纳入821例TKI治疗至少3年、获得MR4 至少1年的CML患者，复发定义为在一个时间点BCR-ABL > 0.1% （丧失MMR）。最终，共有755例患者被纳入无分子学复发生存（MRFS）评估。结果表明，停药后6、12、18、24、36个月的MRFS率依次为61%、55%、52%、50%和47%。单因素分析表明，伊马替尼治疗持续时间和停用前的MR4 持续时间与停药后6个月的 MMR显著相关。对于伊马替尼治疗超过5.8年的患者而言，6个月时无分子学复发生存率为57%，而治疗时间不超过5.8年的患者为38%；对于MR4 持续时间3.1年以上的患者，6个月时无分子学复发生存率为56%，而MR4 持续时间小于3.1年的患者为34%（见图1）。

图1.伊马替尼治疗持续时间和停用前MR4持续时间与TFR显著相关

 

Laneuville教授介绍道，随着二代TKI 的问世，关于尼洛替尼的TFR研究已陆续展开（见表1）。这些临床数据让我们看到了尼洛替尼在一、二线治疗研究中带来的更深层分子学反应，为实现TFR提供了充要条件，为CML患者带来了更多的停药可能。

 

表1. 已发表的二代TKI停药研究的TFR情况

一项研究比较了尼洛替尼300 mg BID、400 mg BID与伊马替尼400 mg QD治疗获得稳定MR4.5 后的TFR，结果表明，6年随访期间，尼洛替尼治疗两组患者的累积MR4.5率较伊马替尼组提高了20%以上（依次为56%、55% 和23%，P值均<0.001）。

 

在2016年最新公布的ENESTfreedom研究结果显示，接受尼洛替尼一线治疗至少3年并实现持续深度分子缓解的190例CML患者中，98例患者（51.6%）能够维持TFR达48周（见图2）；而对于停药后失去MMR的患者重新接受尼洛替尼治疗98.8%（n=85）的患者能够再次获得MMR，88.4%（n=76）的患者能够再次获得MR4.5。

 

另一项ENESTop研究显示，尼洛替尼二线治疗至少3年时间并实现持续深度分子缓解的126例CML患者中，57.9%的患者在停药后能够维持TFR达48周（见图2）。研究中，因失去MMR而重启尼洛替尼的治疗51例患者，98.0%（n=50）至少恢复MMR，94.1%（n=48）恢复MR4.0，92.2%（n=47）恢复MR4.5。

图2.尼洛替尼治疗实现持续深度分子缓解的患者停药后48周时的TFR率

 

DADI试验研究了63例CML患者接受达沙替尼二线治疗的停药结局，结果显示，6、12个月时的TFR率分别为49%和48%。其中，对伊马替尼耐药的患者在使用达沙替尼后再进行停药的成功率明显降低，而尼洛替尼没有出现这样的问题。该结果表明，无论何种原因（包括伊马替尼不耐受、伊马替尼耐药、患者自行转化等）接受尼洛替尼转换治疗的患者，再停药的成功率可保持一致。

 

Laneuville教授总结道，持续深层分子学反应是TFR的关键，与伊马替尼治疗相比，二代TKIs治疗有近两倍的患者可以实现TFR，并且仅需要一半的时间即可达到相同的TFR率。即使出现了TFR 失败，也并没有迹象表明出现了早期的疾病进展。他强调，为了安全地尝试TFR，需要满足以下条件：①标准化的实验室，PCR敏感度>MR4.5；②缩短实验室检查结果等待时间（<4周，理想<2周）；③患者良好的依从性。

 

随着TKI的广泛应用， CML患者的生存有了显著提高，其寿命可达到健康人水平。北京大学人民医院、北京大学血液病研究所的江倩教授分享了我国CML患者健康相关生存质量（HRQoL）状况。

 

总体而言，TKI治疗较之前的干扰素、羟基尿治疗而言，CML患者的HRQoL有了显著改善。然而，部分患者由于慢性低度不良反应而无法正常生活。一项研究表明，年龄是影响HRQoL的主要因素，那些介于18~39岁之间的CML患者感觉到其HRQoL无论在身体方面还是情绪方面都有着明显的下降；相反，对于年龄70岁以上的患者，HRQoL则并没有显著变化。另一方面，性别也是影响HRQoL的因素之一，女性的HRQoL较男性下降更明显。此外，经济负担会严重影响CML患者的HRQoL，尤其对于缺乏经济来源、低收入、有不良的经济生活方式的患者。研究显示，在中国，无医保覆盖而需要自付医疗费的患者倾向于停药。

 

江教授课题组近期在《J Cancer Res ClinOncol》发表的一篇文章显示，CML患者在身体方面和情绪方面的评分二者呈正相关，具有良好HRQoL的患者其对于TKI治疗的满意度更高，TKI治疗对其工作和生活的影响更小。该研究表明，社会经济学因素和临床治疗相关因素（例如TKI相关不良反应）与患者自身报告的预后密切相关。研究强调了在临床实践中明确HRQoL相关影响因素的重要性，它们可能影响CML患者的疾病管理，帮助筛选出依从性较差的患者，从而提高CML患者的HRQoL水平。

 

最后，江教授介绍了北京大学人民医院一项研究数据。研究共纳入59例新诊断的慢性期CML患者，随机接受伊马替尼（n=31）或尼洛替尼治疗（n=28），平均年龄37岁，59.3%男性，在基线及随后的每3-6个月进行HRQoL评估，中位随访60个月。结果显示，CML患者12个月时实现最佳反应不仅与良好的远期生存、低治疗失败率相关，患者的HRQoL也更佳。尼洛替尼治疗者较伊马替尼可获得更佳的早期分子学反应（EMR），这可能与HRQoL的改善有关。江教授表示，该结果有待在大样本量中进行验证。

 

四川大学华西医院朱焕玲教授在报告中首先概况了CML治疗的历史演变。首先，患者的生存有了巨大进展，纵观2001~2010年十年间CML治疗的变化，患者死亡率降低了81%。TKI的出现改变了CML患者的疾病进程，使其成为一种慢性疾病。其次，随着新药更迭，疾病的疗效获得了进一步提高。一项关于伊马替尼治疗CML长期随访数据（IRIS 研究）显示，初治CML患者使用伊马替尼十年总生存达83.3%，且早期达标与生存有直接正相关。最新的研究表明，二代TKI尼洛替尼较一代伊马替尼获得分子学反应比例更高，疾病进展更少。此外，CML治疗的目标也发生了历史性变迁——即从减少疾病进展风险，到延长患者生存、改善生活质量，再到尝试无治疗缓解。

 

朱教授在谈到几点CML 治疗临床经验时指出，当前，PCR 监测手段已经成为评估CML疗效的主流手段，同时患者对监测依从性也显著影响着疗效及生存。最新的研究显示，新诊断的CML患者第一年的监测频率与TKI 的规范使用相关，每增加一次检测，MPR增加2.2%。

 

最后，朱教授分享了其中心治疗CML 真实世界数据，共纳入882例CML患者，中位年龄41岁，其中男性553例，中位随访时间44个月。结果表明，783例接受TKI治疗，588例为一线TKI，总体TKI疗效与既往报道相当，累计CCyR及MMR分别为81.4%和73.1%；5年OS和PFS率分别为85.5%和80.4%。

 

朱教授总结道，通过来自真实世界的数据，我们验证了患者治疗1年内的监测频率的确与疗效相关，检测频率高者疗效好。然而，目前临床上我们对于CML患者疗效的检测频率仍远低于指南要求，需要共同提高医患的认识。通过本中心研究数据分析发现原研药物在分子学反应上总体明显优于仿制品，并且原研药物的监测依从性也明显高于仿制品。朱教授表示，研究表明我国仍有1/3患者初治采用非TKI治疗，药品的医保覆盖将有助于进一步提高我国初治CML患者的治疗疗效。

 

针对以上3位专家的精彩报告，在特设的“点评与讨论”环节，会议气氛推向了最高潮。专家们你来我往、各抒己见、精彩纷呈，不仅针对CML领域前沿学术信息以及目前面临主要的临床实际问题进行了热烈探讨，更有特殊病例的分析和解读。通过本次会议，加强了国内外广泛的学术交流，为广大医学同道展示了未来CML管理的最新动态及趋势。最后，让我们相约下一个血液日，为CML患者更好的明天——不止步，越前行！

现场讨论花絮