原发免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenic purpura，ITP），是一种免疫性疾病，其特点是血小板破坏增多或生成减少，从而导致血小板减少，引起皮肤黏膜甚至重要脏器出血。在我国，本病的年发病率约为5-10/10万，出血事件和风险严重影响患者的身心健康。ITP指南推荐的一线药物治疗包括糖皮质激素、IVIg等，但由于疗效不满意和药物的副作用，部分患者需要接受二线治疗。近年来，经过多项国际、多中心临床研究，证实了TPO受体激动剂（TPO-RA）的有效性及安全性，也因此，基于循证医学证据级别高低，2016年中国成人ITP专家共识将TPO类药物排在了二线治疗选择的第一位。2017年5月20日，第二届诺华“血液日”论坛在上海召开，会议邀请到德国杜塞尔多夫玛丽医院Aristoteles Giagounidis教授和福建医科大学附属协和医院付丹晖教授做了有关ITP的专题报告，着重介绍了ITP二线治疗的相关研究，在场的其他专家教授热烈讨论并分享临床经验，为ITP患者的治疗提供了帮助。现将会议的精彩内容汇总如下，以飨读者。

 

 

多种机制参与ITP的发病，除经典的体液免疫、细胞免疫机制导致血小板破坏增多外，还存在血小板生成素（TPO）分泌相对不足，后者在促进血小板的生成过程中起重要作用。多重免疫调节紊乱导致血小板破坏增多或生成减少。B细胞产生抗体通过巨噬细胞活化破坏血小板，干扰巨核细胞成熟和血小板的释放；细胞毒性T淋巴细胞直接破坏血小板；调节性T细胞（Treg）缺乏，导致免疫耐受失衡。成人慢性ITP患者的总死亡率高于一般人群，确诊2年后血小板计数持续降低的患者总死亡率更高；疾病本身会造成黏膜出血、瘀伤，血小板减少在部分患者中会表现出疲劳和抑郁；对出血的恐惧常妨碍他们参加日常活动，对生活质量产生不良影响。

 

 

ITP患者是否需要治疗取决于是否出血、有无并发症、活动与生活方式、对不良反应的耐受性和血小板计数。国内ITP的一线治疗包括糖皮质激素和IVIG（欧美等国家还包括Anti-D抗体），作为最常用的一线治疗用药，糖皮质激素的长期缓解率远不及短期缓解率，且长期使用可出现库欣症状、骨质疏松、糖尿病、无菌性股骨头坏死、体重增加、胃溃疡等副作用。

 

一项关于糖皮质激素使用的随机对照试验表明，大剂量地塞米松连用4天的方案与传统泼尼松方案相比，具有较高的总体反应率和更低的不良事件发生率。

 

 

ITP的二线治疗包括TPO-RA、利妥昔单抗、脾切除及其他免疫抑制剂。作为二线治疗中唯一经过随机、对照试验证实疗效与安全性的药物，TPO-RA是一类促进ITP患者血小板生成的新型治疗药物，包括肽类（罗米司亭）和非肽类（艾曲波帕）。

 

 

TPO-RA与内源性TPO结构不同，但均可结合并激活TPO受体从而促进血小板生成（见图1）。艾曲波帕是首个也是唯一获得批准的小分子非肽类TPO-RA。它可与TPO受体的跨膜区域结合，进而活化JAK-STAT和MAPK等激酶的细胞内信号途径，刺激巨核细胞增殖分化，增加血小板生成。

 

图1.TPO-RA与TPO受体的结合模式图

 

除此之外，有研究表明，TPO-RA还可直接或通过增加外周血TGF-β1水平间接提高Treg活性。RAISE研究表明患者对艾曲波帕的反应与是否进行了脾切除无关（见图2）。

 

图2.TPO-RA可直接或间接提高Treg的活性

 

 

艾曲波帕EXTEND研究是一项开放性研究，对≥1次既往ITP治疗反应不充分以及之前完成了一项艾曲波帕研究（包括RAISE、REPEAT、773A、773B研究）的302名慢性ITP成人患者进行了长达10年的安全性和疗效评估。具体实施方法：起始剂量给予艾曲波帕50mg每天，持续6-12个月并评估疗效，之后逐渐调整剂量以达到目标血小板数，此后随访血小板计数及出血事件。数据表明：艾曲波帕可持续增加中位血小板计数，可使91.4%患者血小板计数≥30*109/L，使85.8%患者血小板计数≥50*109/L，51%患者血小板计数≥50*109/L持续超过31周（见图3）。

 

图3.艾曲波帕可持续增加中位血小板计数

 

在EXTEND研究期间，艾曲波帕明显改善患者的健康相关生活质量。除此之外，使用艾曲波帕一年后出血事件明显下降且长期耐受性、安全性良好（见图4）。

 

图4.EXTEND研究期间艾曲波帕显著改善HRQoL

 

 

同为二线治疗方案，脾切除虽有较高的治愈率，但具有手术相关并发症并且可增加患者血栓形成风险；而利妥昔单抗治疗慢性ITP的长期疗效一般。

 

此外，几项关于停止TPO-RAs治疗后的回顾性研究显示，TPO-RAs停药后仍有部分患者可获得持续缓解。例如，西班牙的一项研究报道了260例ITP患者接受艾曲波帕治疗的数据，200例（77%）获得CR，其中80例停止治疗后，26例（33%）患者处于长期缓解（中位随访时间9个月）。

 

综上，二线治疗方案中脾切除的选择逐渐下降，利妥昔单抗和TPO-RA的使用逐渐增多，尤其是TPO-RA。基于丰富的循证医学证据， 2016年中国ITP专家共识将TPO类药物排在了二线治疗的第一位。

 

图5.包括TPO-RA在内的促血小板生成药物位列ITP二线治疗选择第一位

 

 

总之，随着对ITP发病机制的更深入探索以及临床试验数据得出的确切疗效和安全性结果，以艾曲波帕为代表的TPO受体激动剂的使用越来越多。随着更多临床研究数据的出炉和临床经验的积累，相信艾曲波帕会为更多的ITP患者带来获益。