#58.High Throughput Genomic Analysis Identifies Low-Risk Smoldering Multiple Myeloma

研究背景：多发性骨髓瘤之前有意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)和冒烟型多发性骨髓瘤(SMM)的前体状态。研究表明，MGUS诊断后5年进展为症状性MM的比例为1%，SMM为10%。然而，基于基因组，该比率具有高度变异性，尤其是对于SMM患者。这一研究评估了SMM的高危基因组特征，但长期随访（≥5年）后未进展为MM的SMM患者的基因组背景尚未描述。

在这项研究中Munshi教授团队观察到非进展性SMM的基因组疤痕评分【GSS（中位数=3，IQR=[1-9]）低于进展性MGUS/SMM（中位数=11，IQR=[5-15]/中位数=9，IQR=[9-15]）以及诊断时的MM样本（中位数=9，IQR=[5-16]，p=0.002）。】同时也观察到非进展者SMM对APOBEC和DNA修复突变过程的利用率显著较低。

Munshi教授：在该研究中，我们主要评估了高通量基因分析技术在低危冒烟型骨髓瘤（SMM）患者中的应用价值。在本研究纳入的患者中，部分SMM患者在5年以上均未进展为活动性多骨髓瘤，另有部分SMM患者进展至活动性骨髓瘤，而对于发生疾病进展的患者，我们在其进展之前留取了相对应的样本（即SMM或MGUS状态时的样本），当然也获取了其进展为活动性骨髓瘤时的样本。该研究采用高通量基因技术（包括全基因测序及RNA测序），旨在分析预测非进展组的相关因素。

研究显示，在编码区中可见显著的差异，若患者处于MGUS状态时，其基因突变数量要明显低于活动性多骨髓瘤或进展组患者，在未发生疾病进展的SMM患者中，NRAS和BRAF突变率均低至3%，并且未见到FAM46C、TTN及CYLD等驱动基因的突变，这是一项重要的发现，其基因突变差异也能帮助预测患者的生存结局。我们近期在临床肿瘤杂志（JCO）上发表的一项研究表明，非进展组SMM患者的基因组疤痕评分（GSS）要低于进展组患者，因此GSS能预测SMM发生进展的可能性。

此外，我们也进行了其它的基因测序，致力于发现其它可预测SMM患者生存结局的基因突变模式，我们发现，进展组患者已经获得了与侵袭性相关的某些特征，例如富含MYC靶基因、DNA修复基因或mTOR信号通路的激活，这更多地意味着患者具有进展特征，在此部分患者中，APOBEC等基因突变的具体特征也具有重要的意义。

综上，本摘要表明，5年以上未进展的SMM患者与进展组患者存在显著的差异，基因突变模式、突变特征、基因表达谱及信号通路激活等方面的差异能帮助鉴别两组患者，该研究首次采用基于基因组学的方法来区分出低危SMM患者，而剩余的患者可视为高危型SMM患者。

#2272 .Activation of the ERK Pathway Drives Acquired Resistance to Venetoclax in MM Cell Models

研究背景：多发性骨髓瘤(MM)是一种血液系统恶性肿瘤，其特征为各种基因异常包括14q32处涉及IgH基因的易位。其中，t(11；14)是最常见的易位之一。最近的临床数据表明，BCL2的小分子抑制剂Venetoclax在该MM患者亚组中具有显著影响本研究旨在阐明其作用机制的广泛研究。

Munshi教授：维奈克拉是一类靶向于BCL-2的重要药物，目前已被批准用于淋巴系统恶性肿瘤的治疗。但是，我们经过评估发现维奈克拉对于多发性骨髓瘤（MM）也有疗效，尤其是与硼替佐米联合应用时。维奈克拉对于t（11;14)、CyclinD1及BCL-2上调的MM患者有效，能用于此类患者的治疗。然而，MM患者在经维奈克拉治疗后仍可能复发，因此我们开始致力于研究与维奈克拉耐药相关的生物标志。

在该研究中，我们首先探索了维奈克拉的外在耐药性，应用维奈克拉治疗两种细胞系并诱导耐药发生，随后发现维奈克拉的耐药过程更倾向于多样化，在发生耐药的细胞克隆中，我们可观测到多种信号通路的激活，ERK抑制剂能对维奈克拉耐药细胞克隆带来额外的杀伤力，随后我们试图将维奈克拉耐药与内在的信号通路进行关联。我们发现，具有内在耐药性的细胞系与外在耐药信号通路的模式并不相同，其ERK信号通路的激活并不十分显著。

众所周知，MCL-1及BCL-XL基因表达变化及相互比例增高是MM发病的驱动因素，这在MM及其他恶性肿瘤中均进行了探讨。研究发现GOS2基因下调对于内在耐药性极为重要，我们应进一步理解及探索GOS2基因的作用。在该摘要中，我们证明ERK信号通路的激活是维奈克拉耐药的主要分子学机制之一，因此开始采用其他药物与维奈克拉联合治疗，例如ERK抑制剂，MCL-1靶向药也可与维奈克拉联合产生协同作用。

#130.Updated Results from the Phase I CRB-402 Study of Anti-Bcma CAR-T Cell Therapy bb21217 in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: Correlation of Expansion and Duration of Response with T Cell Phenotypes

#131.Idecabtagene Vicleucel (ide-cel， bb2121)， a BCMA-Directed CAR T Cell Therapy， in Patients with Relapsed and Refractory Multiple Myeloma: Updated Results from Phase 1 CRB-401 Study

#134.Phase 1/2 Study of the Safety and Response of P-BCMA-101 CAR-T Cells in Patients withRelapsed/Refractory (r/r) Multiple Myeloma (MM) (PRIME) with Novel Therapeutic Strategies

研究背景：BCMA靶点是继CD19后又一极具潜力的治疗通路，今年ASH上诸多关于这一靶点的转化成果亮相，包括#130、131、134在内的多个研究都汇报了关于BCMA在骨髓瘤中的治疗效果，并具有高效低毒的特性值得后续进一步开展扩展队列。

Munshi教授：BCMA CAR-T细胞治疗是令人兴奋的，在ASH大会上，有多种来自于美国、欧洲及中国的BCMA CAR-T产品。在 KarMMa、Legend等大型研究中阐述了BCMA CAR-T的作用机制，所有研究中的疗效数据几乎相似，总体缓解率可达75%~95%，毒副作用较为有限。主要的毒副作用包括淋巴细胞衰减导致的血细胞减少，细胞因子释放综合征（CRS）几乎发生于所有CAR-T治疗的患者中，但严重程度一般较低（1级或2级），3级CRS较为罕见（5%~7%）。

非常重要的是，不同于淋巴瘤的CAR-T治疗，BCMA CAR-T治疗骨髓瘤时的神经毒性并不常见。但CAR-T治疗的担忧点仍主要为无进展生存（PFS），即使缓解率非常高，且获得了深度缓解（一半患者达到CR或MRD阴性的PR），其PFS却依然仅为8~12个月，患者仍然会出现复发。令人兴奋的是，MM患者即便在非常晚期的阶段应用CAR-T治疗（通常5~6线治疗），但也能获得很好的缓解率。目前CAR-T治疗的主要致力方向在于如何提升PFS，很多措施正在计划或应用于临床，例如，将CAR-T用于二线治疗或在部分高危患者中用于一线治疗，此外采用维持治疗也是提升PFS的策略之一。

另有部分研究，在一段时间内同时应用两种CAR-T细胞输注治疗或者联合免疫调节剂（IMiDs）。CAR-T的疗效令人兴奋，正在应用于疾病的更早期阶段，我们期待在不久的将来有更多的临床数据公布。

#290.A Phase 1， First-in-Human Study of Talquetamab， a G Protein-Coupled Receptor Family C Group 5 Member D (GPRC5D) x CD3 Bispecific Antibody， in Patients with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM)

#666.Mechanisms of Resistance and Determinants of Response of the GPRC5D-Targeting T-Cell Redirecting Bispecific Antibody JNJ-7564 in Multiple Myeloma

研究背景：尽管随着MM治疗药物的开发，患者的平均生存时间大幅度延长，但大多数患者最终会进展、复发。这就需要新型治疗方法出现。GPRC5D是一种孤儿受体，其转录本在原代MM细胞中高表达，但在其他地方的表达普遍有限，使其成为一个有吸引力的治疗靶点。

Munshi教授：总体而言，免疫治疗是本次ASH大会上迄今为止最受关注的焦点。免疫治疗的形式是多样的，不仅仅包括我上述提到的CAR-T治疗。

免疫治疗可针对于不同的靶点，具有不同的作用机制，包括双特异性分子等，我们需牢记所有这些新的治疗方法。例如，BCMA是一个复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）中非常重要的靶点，除此之外，还有其他两种靶点正在研究中。其中一个靶点是GPRC5D，这是非常令人兴奋的靶点，因为它主要表达于骨髓瘤细胞上。

在早期研究中，采用双特异性抗体CAR-T治疗RRMM，获得了非常好的缓解率且毒副作用较低，因此GPRC5D是CAR-T治疗的重要新靶点，且可作为双特异性CAR-T。另外一个重要的CAR-T靶点是FCRL5，主要表达于骨髓瘤细胞中的1号染色体长臂（1q）或特定亚型。在早期双特异性研究中，靶向FCRL5的CAR-T显示了良好的疗效。因此在BCMA之外有两种新的免疫治疗靶点，采用双特异性抗体连接BCMA 及新靶点的CAR-T可获得非常好的疗效，双特异性CAR-T具有非常不俗的疗效和可靠的耐受性，毒副作用较低。因此，我认为本次ASH大会上，免疫治疗进展极为重要，CAR-T治疗则首当其冲，BCMA联合其他新靶点的双特异性CAR-T为RRMM患者带来了持久且深层次缓解。

总而言之，免疫治疗是本次ASH大会上MM领域中最重要的进展，基于抗体的治疗将在未来非常有意义及价值。

专家简介

Nikhil C.Munshi教授

丹娜法伯癌症研究所 

哈佛医学院医学教授

Munshi博士于1984年获得印度Maharaja Sayjirao大学的医学博士学位。他在SSG医院和Maharaja Sayjirao大学完成了内部医学的研究生培训，随后在Johns Hopkins肿瘤学中心和印第安纳大学医学中心获得了研究金。他于2001年加入丹娜法伯癌症研究所，现任杰罗姆·利珀·多发性骨髓瘤中心基础和相关科学主任。