编者按：基于DESTINY-Breast04研究结果，德曲妥珠单抗（T-DXd）获得美国食品药品监督管理局（FDA）和我国国家药品管理管理局（NMPA）批准用于HER2低表达（IHC+或IHC2+/ISH-）乳腺癌患者。这是乳腺癌治疗史上首次正式批准对于HER2低表达人群的治疗，宣告传统抗HER2治疗“非阴即阳”的二分格局被打破。在此背景下，美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学会（CAP）重新审视了HER2判读流程，强调了在HER2病理判读中增加对“HER2低表达”注解的意义所在，从而为患者获得更精准的治疗提供了助力。

 

 

自抗HER2治疗应用于乳腺癌领域后，HER2阳性乳腺癌的预后得到了极大的改善。2007年，ASCO/CAP首次发布《ASCO-CAP乳腺癌HER2检测指南》^[1]，并于2013年、2018年、2023年更新，确定了HER2检测与判读的基本准则，规定免疫组化（IHC）3+、IHC3+/ISH+为HER2阳性、IHC2+/ISH-、IHC1+、IHC0为HER2阴性。该规定获得国内外指南共识的广泛认可，并沿用至今。我国《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》^[2]以及《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺诊疗指南2021》在此基础上，结合最新循证证据，将IHC2+/ISH-与IHC1+归入HER2低表达^[3]。

 

传统抗HER2治疗药物如大分子单抗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）等在HER2低表达的疗效不够理想^[4，5，6]。新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd以其出众的旁观者效应展现了对HER2低表达乳腺癌的治疗潜力。全球首个针对HER2低表达乳腺癌的Ⅲ期临床研究DESTINY-Breast04研究^[7]共纳入557例IHC2+/ISH-、IHC1+患者，即“HER2低表达”患者，按2：1随机分为T-DXd组（n=373）和医生选择的化疗组（TPC，n=184）。结果显示，T-DXd组相较于TPC组显著改善mPFS（9.9个月vs 5.1个月；HR=0.5，P<0.0001）和mOS（23.4个月vs 16.8个月，HR=0.64，P=0.0010），亚组分析也提示各组获益一致。

 

DESTINY-Breast04研究的mPFS和mOS

 

基于DESTINY-Breast04研究的入组标准及有效结果，2022年8月5日和2023年7月12日，FDA与NMPA分别批准T-DXd用于HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌，从而正式宣告HER2低表达纳入抗HER2治疗版图时代的来临。

 

 

DESTINY-Breast04研究中，T-DXd对入组的“HER2低表达”人群取得良好结果打破了传统的HER2二分格局。在此基础上，病理学的判读是否引入“HER2低表达”的概念，是否将“HER2低表达”作为全新分子分型引发了广泛的讨论。因此，ASCO-CAP综合分析既往循证医学证据后，再其次确认了上一版（2018版）《ASCO-CAP乳腺癌HER2检测指南》的HER2检测意见，并对该指南予以更新^[8]：本版指南认定了现行的HER2检测是经典、有效的，可以继续沿用，且为对“HER2低表达”这一概念赋予正式的判读名称，但指南要求对于符合“HER2低表达”（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）人群，应在病理判读时予以注释，从而确保可能从抗HER2靶向治疗获益的患者尽可能的被识别出来。

 

HER2检测及判读标准（Fig 1）

 

HER2 IHC检测最佳实践建议如下：

 

▌HER2检测方法仍应进行优化，以预测是否存在HER2蛋白过度表达和/或基因扩增的乳腺癌，此类患者可能受益于阻断HER2信号通路疗法。

 

 

-“HER2 IHC 3+或IHC 2+/ISH+乳腺癌患者可能有资格接受阻断HER2信号通路的治疗。”

 

-“HER2阴性乳腺癌(IHC 0、1+或2+/ISH未扩增)，更应特指“HER2蛋白过表达/基因扩增阴性”，因为可能存在HER2蛋白水平非过表达的情况。”

 

 

 

-例：HER2蛋白过表达阴性(1+染色)。

 

 

-使用标准化的ASCO-CAP指南评分标准，对HER2 IHC染色切片予以分析.

 

-区分0和1+染色时，在高倍镜(40×)下观察HER2 IHC切片

 

-当结果邻近0和1+的判断阈值时(&gt;10%的细胞膜不完全染色，微弱/依稀可辨)，考虑病理学家二次复核。

 

-使用具有梯度蛋白质表达(包括1+)的对照，以确保实验具有适当的检出低限。

 

-注意乳腺癌原发灶和转移灶组织样本的分析前处理条件。

 

▌医学肿瘤学家还可以参考之前的或同时的原发灶样本(或其他转移灶样本)的HER2 IHC结果，因为样本间的HER2表达水平可能存在异质性，而且转移灶的组织样本可能受到分析前条件的影响。

 

ASCO/CAP指南：HER2 IHC检测最佳实践建议

 

本次指南更新并未在HER2病理报告中引入“HER2低表达”术语，主要是因为DESTINY-Breast04所纳入的人群为基于现行HER2判定标准的IHC 1+和IHC 2+/ISH-人群，“HER2低表达”术语仅为该人群的简写代表，并未改变既有的HER2病理检测的判读原则，也并无证据证明HER2低表达是一种具有不同预后或预测意义的乳腺癌亚型。另外IHC 0患者也有可能存在低水平的HER2蛋白表达，IHC 0是否会对T-DXd等抗HER2治疗产生反应，其明确的阈值在哪里仍有待确认。虽然本版指南未明确给予“HER2低表达”正式的名分，但指南充分肯定了对于IHC 1+和IHC 2+/ISH-人群的判读以及予以T-DXd治疗的必要性，强调了现有判读体系筛选优势人群的重要作用，并明确建议在病理报告对此类“HER2低表达”人群予以脚注并推荐可能的治疗意见。本次指南更新中重点建议：对于HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-乳腺癌患者，应在病理报告中明确添加注脚，指出此类人群可能有资格接受抗HER2 ADC的治疗并从中获益，从而为更多患者争取抗HER2治疗的更好预后指明了方向。

 

参考文献

 

[1]Wolff AC，Hammond MEH，Schwartz JN，et al:American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer.J Clin Oncol 25:118-145，2007

 

[2]《乳腺癌HER2检测指南(版)》编写组.乳腺癌HER2检测指南(2019版)[J].中华病理学杂志，2019，48(3):169-175.

 

[3]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2021.人民卫生出版社

 

[4]Fehrenbacher L，Cecchini RS，Geyer CE Jr，et al.NSABP B-47/NRG Oncology Phase III Randomized Trial Comparing Adjuvant Chemotherapy With or Without Trastuzumab in High-Risk Invasive Breast Cancer Negative for HER2 by FISH and With IHC 1+or 2.J Clin Oncol.2020;38(5):444-453.

 

[5]Press MF，Finn RS，Cameron D，et al.HER-2 gene amplification，HER-2 and epidermal growth factor receptor mRNA and protein expression，and lapatinib efficacy in women with metastatic breast cancer.Clin Cancer Res.2008;14(23):7861-7870.

 

[6]Krop IE，LoRusso P，Miller KD，et al.A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab，lapatinib，an anthracycline，a taxane，and capecitabine.J Clin Oncol.2012;30(26):3234-3241.

 

[7]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022 Jul 7;387(1):9-20.

 

[8]Wolff AC，Somerfield MR，Dowsett M，et al.Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer:ASCO-College of American Pathologists Guideline Update.J Clin Oncol.2023;41(22):3867-3872.